说明书是一定时期内医疗证据的总结，然而临床实践千变万化，医生常常酌情灵活用药，超说明书使用十分普遍。2022 年 3 月发布的新版医师法首次明确了超出药品说明书但具有循证医学证据的药品用法的合法性，为医疗机构超说明书用药提供了重要立法支撑。乌司他丁是一种天然水解酶抑制剂，获批用于急性胰腺炎及急性循环衰竭的治疗，但临床实践中涉及的治疗领域十分广泛。2022 年版《东三省超药品说明书用药目录》收录了乌司他丁的4种超说明书适应症，为其在相应临床条件下的合理应用提供了依据。
乌司他丁注射液（商品名：天普洛安?）是一种天然水解酶抑制剂，可有效抑制多种水解酶的活性和炎症因子的释放，阻断过度炎症反应。乌司他丁于 1998 年在中国上市，目前获批的适应症为急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎急性恶化期及急性循环衰竭的辅助治疗[1]。近年来乌司他丁在多个领域进行了广泛研究，基于循证证据及临床实践经验，乌司他丁的4种超说明书适应症入选 2022 年版《东三省超药品说明书用药目录》 [2]。
超说明书适应证 1：脓毒症
临床前研究显示，乌司他丁可降低脓毒症引起的全身炎症反应和器官功能障碍；一些小型的临床研究也发现，乌司他丁治疗严重脓毒症有降低死亡率和住院时间的趋势[3]。此外，一项纳入114 例严重脓毒症患者的多中心随机对照研究发现乌司他丁可显著降低 28 天全因死亡率[3]。在该研究中，脓毒症患者在一个或多个器官衰竭后 48 小时内随机接受乌司他丁或安慰剂给药，每12 小时一次，持续 5 天。改良意向治疗分析（研究药物给药≥6 次）发现，乌司他丁组 28 天全因死亡率为 7.3%（4 例死亡），而安慰剂组为 20.3%（12 例死亡）（图 1）。在多变量分析中，乌司他丁组显著降低 28 天全因死亡率（优势比 0.26, 95 % CI 0.07–0.95；p=0.042)。另外，乌司他丁组新发器官衰竭的患者更少（10 例 vs 26 例，p=0.003），无需机械通气天数更多（19.4 天 vs 10.2 天，p= 0.019），且平均住院时间更短（11.8 天 vs. 24.2，p<0.001）。
图 1. 两组患者的 Kaplan–Meier 生存曲线
鉴于乌司他丁对脓毒症患者的确切获益，2019 年版脓毒性休克中西医结合诊治专家共识[4]及2020年发表的中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识 [5]均对乌司他丁进行了推荐。
超说明书适应症2：肝癌肝切手术患者或（三段或半肝以上）肝切手术患者
不少研究探讨了乌司他丁对肝切除术患者的影响，我国学者对相关研究进行了荟萃分析以明确乌司他丁对肝切除术患者的肝保护作用[6]。该荟萃分析纳入9项随机对照研究共780例患者（主要为原发性肝癌、肝转移癌和良性肝脏病变患者），其中乌司他丁组408例，对照组372例。分析结果显示，与对照组相比，术后1-7天乌司他丁组的天冬氨酸转氨酶（AST）显著降低[术后1天：加权均数差 (WMD)：–34.46，P=0.005；术后3天：WMD：–30.41，P<0.0001；术后5天：WMD：–22.07，P=0.0008；术后7天：WMD：–18.44，P<0.0001（图2）]；术后乌司他丁组的丙氨酸转氨酶（ALT）水平也较对照组显著降低（术后1天：WMD：–42.93，P<0.0001；术后3天：WMD：–34.45，P<0.0001；术后5天：WMD：–20.47，P=0.01；术后7天：WMD：–21.59 , P<0.0001，图3）；此外，术后1-7天两组的总胆红素（TBIL）水平也有类似的差异[6]。以上结果表明乌司他丁对肝切除术中缺血再灌注损伤具有积极的保护作用。
图2. 术后7天AST水平森林图
图3. 术后7天ALT水平森林图
我国卫健委发布的2022年版《原发性肝癌诊疗指南》中，推荐肝癌患者使用乌司他丁保护肝功能、提高治疗安全性，降低并发症和改善生活质量[7]。
超说明书适应症3：体外循环下的心脏手术围术期
乌司他丁在心脏手术患者中的应用也得到了广泛研究，发现乌司他丁可为因冠状动脉疾病、心脏瓣膜疾病、先天性心脏病而接受心脏手术的患者提供重要器官保护[8]。一项荟萃分析评估了乌司他丁对接受心脏手术的患者围手术期出血和输血的影响[8]。该荟萃分析纳入21项研究，共1310例患者（乌司他丁组617例，安慰剂/空白对照组693例）。结果显示，乌司他丁显著减少了术后出血（WMD=-0.73，P=0.001）和红细胞输血（WMD=-0.70，P=0 .01)，并显著降低术后D-二聚体水平(WMD=-0.87，P =0.0003)。此外，与对照组相比，乌司他丁组患者在手术结束时和术后24小时的中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophilelastase，PMNE）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和 IL-8水平降低；在两项研究中，乌司他丁比对照组更好地保留了术后血小板聚集功能。以上结果表明，乌司他丁减少了心脏手术患者的术后出血和输血需求，其可能机制为通过抑制纤溶亢进、保持血小板功能和减轻炎症[8]。
超说明书适应症4：急性呼吸窘迫综合征
多项研究发现乌司他丁在肺保护方面具有优势，一项荟萃分析对有关乌司他丁治疗急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的随机对照试验进行了系统评价[9]。共纳入29项研究，1726名受试者，比较乌司他丁组和常规治疗组的氧合指数、死亡率（ICU死亡率、28天死亡率）和ICU住院时间。结果显示，与对照组相比，乌司他丁显著改善了氧合指数[标准平均差（SMD）=1.85, P<0.00001]，显著降低了ICU死亡率[RR = 0.48, 95%CI: 0.38-0.59, 需治疗人数 (NNT) = 5.06, P<0.00001]（图4），并显著减少了ICU住院时间（SMD=-0.97, P<0.00001），提示乌司他丁治疗对ALI和ARDS有效。
图4. 常规治疗和乌司他丁治疗患者的ICU死亡率森林图
小结
超药品说明书用药目录中药品的超说明书适应证是在对循证证据、实践经验以及临床需求进行综合评估的基础上确定的，为优化药物的合理临床应用提供了依据。乌司他丁的4种超说明书适应症入选《东三省超药品说明书用药目录》意味着乌司他丁的临床应用被进一步扩大，将为更多患者带来临床获益。
参考文献
1. 注射用乌司他丁说明书. 修改日期：2021年11月15日.
2.《东三省超药品说明书用药目录》（2022年版）.
3.Karnad DR, Bhadade R, Verma PK, et al. Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis: a multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med. 2014 Jun;40(6):830-8.
4.中国中西医结合学会急救医学专业委员会.脓毒性休克中西医结合诊治专家共识[J].中华危重病急救医学.2019,31(11):1317-1323.
5.王仲,魏捷,朱华栋,等.中国脓毒症早期预防与阻断急诊专家共识[J].中国急救医学,2020,40(07):577-588.
6.Gao H, Lyu Y, Yang Y, et al. Perioperation ulinastatin intervention protects liver function in hepatectomy: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis[J]. Ann Palliat Med. 2020 May;9(3):774-787.
7.原发性肝癌诊疗诊疗指南（2022年版）. 国家卫生健康委办公厅.2022.
8.Yao YT, Fang NX, Liu DH, et al. Ulinastatin reduces postoperative bleeding and red blood cell transfusion in patients undergoing cardiac surgery: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis[J]. Medicine (Baltimore). 2020 Feb;99(7):e19184.
9.Leng YX, Yang SG, Song YH, et al. Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med, 2014, 3(1): 34-41.
【本平台刊载的文章为原创文章。任何单位或者个人未经“急危医谈”书面授权不得转载、链接、转帖或以其他方式复制发表。已经授权使用的，请注明“来源：急危医谈”。其他媒体及网站如有合作意向，请发信至jiweiyitan@qq.com，谢谢合作！】
长按以下二维码
观看更多视频
